Se dice que la región constituyó uno de los asientos de los indios nahuas (los aztecas eran nahuas más no todos los nahuas son aztecas) en su migración desde el gran norte americano hacia el centro de México en búsqueda de mejores condiciones de vida; se dice que de la estadía de los nahuas en el lugar quedan algunas ruinas cerca de la cabecera municipal. En la región también habitaron indios Jovas y Apaches.

En su época (siglo XVIII) el pueblo de Casas Grandes fue el primer y mayor centro de autoridad en la región con el grado de Alcaldía Mayor. Con el tiempo la población quedó subordinada al presidio de San Buenaventura. Alrededor de 1820 la comarca de Casas Grandes adquirió categoría de municipio, categoría que conserva hasta la fecha.